糖尿病药物卡格列净通过抑制线粒体复合物 – 我支持呼吸减少癌细胞增殖

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钠 – 葡萄糖转运蛋白2(SGLT2)抑制剂卡格列净和达帕格列净的最近批准用于2型糖尿病的药物。最近螺柱…

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糖尿病药物卡格列净通过抑制线粒体复合物 - 我支持呼吸减少癌细胞增殖

亮点

卡格列净抑制癌细胞增殖和的克隆生存

卡格列净增强辐射和多西紫杉醇的抗克隆形成的效果。

卡格列净减少葡萄糖摄取和复杂-I支持呼吸。

卡格列净降低细胞内ATP并抑制脂肪生成。

•[123 ]绕过复杂-1支撑呼吸反转卡格列净的效果。

摘要

目的

钠 - 葡萄糖转运蛋白(SGLT2)是2抑制剂卡格列净和达帕格列净最近批准了2型糖尿病的药物。最近的研究表明,SGLT2抑制剂可能会抑制某些肿瘤细胞的生长,但该机制(S)仍不清楚。

的方法

细胞增殖和克隆生存被用来评估前列腺癌和肺癌细胞生长的SGLT2抑制剂的敏感性。耗氧量,细胞外酸化速率,细胞ATP,葡萄糖摄取,脂肪生成,和AMP活化蛋白激酶(AMPK)的磷酸化,乙酰辅酶A羧化酶,并且化p70S6激酶进行了评估。维持复杂-I支持线粒体呼吸(NDI1)被用来建立用于介导卡格列净的抗增殖作用该途径的重要性的蛋白质的过表达。

结果

在临床上可实现的浓度卡格列净,但不是达帕格列净的,抑制细胞增殖和前列腺癌和肺癌细胞的克隆生存ALONE和在与电离辐射和化疗多西紫杉醇的组合。卡格列净减少葡萄糖的摄取,线粒体复合物 - 我支持呼吸,ATP和脂肪生成同时增加AMPK的活化磷酸化。 NDI1的过表达阻断卡格列净指示在线粒体呼吸降低所述抗增殖作用是抗增殖操作是至关重要的。

结论

这些数据表明如双胍二甲双胍,卡格列净不仅降低血糖而且抑制复杂-I支持呼吸和细胞增殖在前列腺癌和肺癌细胞。这些意见支持的研究评价卡格列净的临床疗效开始在预临床肿瘤限制的iCal动物模型为相对于其他的葡萄糖降低在临床人群的治疗癌症的发病率上以及流行病学研究。

关键词

AMP活化的蛋白激酶AMPKLipogenesisSGLT2Prostate cancerLung cancerBreast cancerColon cancermTORCancer metabolismGlucose摄取

缩写

2 -DG2脱氧d-glucoseACCacetyl辅酶A carboxylaseAD-AMPKDNadenoviralα-1显性negativeAD-CREadenoviral controlACCDKIACC双敲入(Ser79 / 212 ALA)AMPK5\'单磷酸腺苷活化蛋白kinaseβ1KOAMPKβ1亚基knockoutECARextracellular酸化rateFBSfetal牛serummTORC1mammalian目标的雷帕霉素复杂1OCRoxygen消费ratePBSphosphate缓冲salineSGLT1sodium - 葡萄糖转运1SGLT2sodium - 葡萄糖转运2查看摘要

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