设计,合成和6-脱氧O形螺缩酮C-芳基葡萄糖苷作为新肾钠依赖性葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂用于2型糖尿病的治疗生物学评价

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摘要

在这项工作中,针对找到一种新型的,有效的和选择性的钠依赖性葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂具有良好的药代动力学PR …

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设计,合成和6-脱氧O形螺缩酮C-芳基葡萄糖苷作为新肾钠依赖性葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂用于2型糖尿病的治疗生物学评价

亮点

新型6-脱氧 O -spiroketal C [123 ]作为-arylglucosides SGLT2抑制剂设计,合成,并进行评价。

这种新颖的一系列31种化合物被证明的结构 - 活性关系(SAR)。

化合物

39 证明抑制hSGLT2比达格列净(IC 50 = 4.5 nM的VS 8.3纳米)。

化合物

39 对尿葡萄糖排泄显示得比tofogliflozin更大的功效的更高的效力和口服葡萄糖耐受性在小鼠中。

化合物的半衰期

39 在小鼠中比口服给药(5.95ħVS 2.57 1H)之后tofogliflozin更长的时间。

[ 123]摘要

在这项工作中,针对找到一种新型的,有效的和选择性钠依赖性葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂有用于治疗糖尿病的良好药代动力学特性,我们专注于修改SGLT2抑制剂的糖部分,其中占主导地位与hSGLT的葡萄糖结合位点的结合,通过去除C-6羟基基团来调整理化性质和SGLT2抑制剂的靶识别的方式。此外,tofogliflozin含有特殊

O

-spiroketal C -arylglucoside支架,同时显示在动物和人类中良好的功效和生物利用度。因此,一系列的6-脱氧 O -spiroketal 的C -arylglucosides是新颖的SGLT2抑制剂设计,合成并评价了这项工作。这一新系列以及全面的构效关系(SAR)的研究在体外体内生物学评价,得到化合物 39 具有高在体外 hSGLT2抑制活性(IC 50 = 4.5纳米),良好的药代动力学曲线和更加显着的功效在C57BL / 6J小鼠和Sprague-Dawley大鼠比市售药物tofogliflozin 图形抽象

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设计,合成和6-脱氧O形螺缩酮C-芳基葡萄糖苷作为新肾钠依赖性葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂用于2型糖尿病的治疗生物学评价

关键词

SGLT2 inhibitorsDiabetesSugar modificationStructure活性relationshipUrinary葡萄糖excretionOral葡萄糖tolerance1 [123 - ] Y。 W.和YL同等贡献的研究

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