达格列净eGFR应用范围或被改写,达格列净片对肾脏害吗DAPA CKD亚组分析结果重磅公布

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达格列净:达格列净的用法用量。达格列净eGFR应用范围或被改写,达格列净片对肾脏害吗DAPA CKD亚组分析结果重磅公布医脉通编译整理,未经授权请勿转载。虽然列净类药物在降糖同时具有“护肾”作用,但临床应用对患病者的eGFR是有明确要求的(见表1)。无论是稍早进入临床的达/恩/卡格列净,还是今年刚刚获得批准进入中国市场的艾托格列净,若患病者eGFR<30mL/min/1.73m^2均禁止使用。表1 四种“列净”与eGFR的使用要求注:绿色箭头表示:正常使用,蓝色箭头表示:减量使用,虚线箭头表示:不建议使用。原理可能涉及两方面:1.药物的降糖作用随肾功能减退而下降;2.缺乏针对这部分患病者心、肾获益以及安全特性证据,这点更为主要。这一局限有望被打破7月16日,于《美国肾脏病学会杂志》发表的DAPA-CKD研究预设亚组分析结果表明,合并蛋白尿的CKD4期(eGFR 15-29mL/min/1.73m^2)患病者接受达格列净治疗与其他受试者得到的获益幅度相似,不良反应(过滤词)危险并未增加。有学者认为,基于该研究结果,达格列净在慢性肾脏病(CKD)患病者中的应用范围可能会进一步扩大。DKD治疗:除外ARB/ACEi,临床需要更多选择慢性肾脏病(CKD)患病者的去世率、心血管(过滤词)和住院率更高,身体、认知功能和生活质量健康状况均较差。尤其晚后期(4期)CKD患病者更为容易发生心血管(过滤词)和其他一并发生的不良症状(如进展为肾衰竭)。二十多年前进行的RCT试验证实了肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂(RAASi)在延缓2型糖尿病相关肾病进展方面的好处,此后RAASi得到了广泛的推荐。不过在临床实践中,RAASi处方的持久性受到血清肌酐和/或高钾血症短暂上升的限制(通常会促使停药),尤其是在晚后期的CKD患病者中。几种钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT-2i)已被证明能够减少2型糖尿病患病者心血管(过滤词)和去世率。最初,专家组不建议将SGLT-2i用于肾功能受损患病者,因其在这些患病者中血糖控制治疗效果的减少。逐步探索:SGLT-2i于肾功能受损患病者中的应用CREDENCE试验(卡格列净)首次设定了主要心肾复合终点,纳入的均为2型糖尿病患病者,尿白蛋白/肌酐比值(UACR)为300-5000毫克/g,eGFR 30-90mL/min/1.73m^2。2022年初于《新英格兰医科学杂志》公布的结果显示:药物治疗组肾脏、心血管(过滤词)危险的显著减少。紧接着,ADA/EASD对联合共识进行了更新,首次在部分患病者中扩大了有关SGLT-2i的eGFR使用范围。表1 ADA/EASD对2018版共识内容进行了更新(2022年)不过,对于SGLT-2i在晚后期CKD患病者(eGFR<30mL/min/1.73m^2)中的安全特性和有效性仍知之甚少,而这些患病者恰恰特别容易发生心血管(过滤词)和进行性肾功能衰竭。相比之下,DAPA-CKD试验(达格列净)招募的受试者eGFR范围为25-75 mL/min/1.73m^2,UACR 200-5000 毫克/g,2型糖尿病和非2型糖尿病患病者,其中624(14%)名受试者基线时伴4期CKD。就此,科研人员对该晚后期CKD人群进行了分析,详细评估了达格列净对主要、关键次要终点的影响以及安全特性问题。安全特性和获益探索:达格列净于晚后期CKD患病者中的应用在此亚组分析中,达格列净组纳入293例受试者,安慰剂组纳入331例,达格列净eGFR应用范围或被改写,达格列净片对肾脏害吗DAPA CKD亚组分析结果重磅公布平均年龄62岁,女性占比37%,约三分之二患有2型糖尿病,约三分之一患有心血管疾病,中位随访时间2.4年。1.主要综合结果虽然未达到统计学的显著性差异,但与安慰剂相比,达格列净组参与者主要治疗效果结局(“eGFR持续下降≥50%、终末期肾病、心血管/肾脏原理导致命亡”复合指标)的危险更低(HR 0.73,95%CI 0.53-1.02)。2.次要治疗效果结果虽然未达到统计学显著意义,但与安慰剂相比,达格列净组发生以下情况的危险也较低:➤肾脏综合结果(eGFR持续下降≥50%、终末期肾病或因肾脏疾病去世):HR 0.71,95%CI 0.49-1.02;➤心血管综合结果(心血管去世或因心力衰竭住院):HR 0.83,95%CI 0.45-1.53;➤全因去世率:HR 0.68;95%CI 0.39-1.21。注:A,主要综合结果;B,肾脏综合结果;C,心血管综合结果;D,全因去世累积发生率。图1 研究结果在延缓“eGFR下降速度”方面,达格列净组明显获益eGFR的下降速度,达格列净组显著慢于安慰剂组(P=0.005)➤达格列净组:年平均下降2.15 mL/min/1.73m^2;➤安慰剂组:年平均下降3.38 mL/min/1.73m^2。图2 参与者eGFR的变化重要问题:达格列净于CKD4期患病者中的安全特性怎样?研究人员将安全特性分析目标限定于严重不良(过滤词)或病症,如血容量不足、肾脏相关(过滤词)、严重低血糖、骨折、截肢和潜在的糖尿病酮症酸中毒。结果显示,未发现达格列净组患病者上述不良(过滤词)危险增加。表2 安全特性结果本文小结研究表明,在eGFR<30 mL/min/1.73m^2的CKD 4期患病者中(无论是否患有2型糖尿病),达格列净在减少主要肾脏和心血管(过滤词)危险以及延缓eGFR减少方面的治疗效果与在整体队列中观察到的一致,没有证据表明会增加安全相关危险。目前,通常不推荐肾功能中重度下降的CKD患病者应用达格列净,并且接受达格列净治疗的CKD患病者如果eGFR低于30 mL/min/1.73m^2,应停用此类达格列净eGFR应用范围或被改写,达格列净片对肾脏害吗DAPA CKD亚组分析结果重磅公布药物。基于本研究结果,有学者推测,达格列净在CKD患病者中的应用范围可能会进一步扩大。参考资料:[1]中华医科学会糖尿病学分会,中国2型糖尿病防治指导(2022年版)[J].中华糖尿病杂志,2021,13(4):315-409.DOI:10.3760/cma.j.cn115791-20210221-00095.[2]John B. Buse,Deborah J. Wexler,Apostolos Tsapas. 2019 Update to: Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD)[J].Diabetes Care. 2020 Feb; 43(2): 487–493.[3]Chertow G, Vart P, Jongs N, et al. Effects of dapagliflozin in Stage 4 Chronic Kidney Disease. J Am Soc Nephrol. 2021 Jul 16.DOI: 10.1681/ASN.2021020167, PMID:34272327.[4]相关药物说明书.Forxiga Dapagliflozin Tablets 達格列淨片 达格列净 10mg 糖尿病药。印度全球直邮药房:达格列净的作用。

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